L’intérieur très suggestif par la multiplication des arcades en plein cintre et la bichromie des marbres, contient des œuvres d’une rare beauté, à partir du pavement illustré: un œuvre exceptionnelle en Italie, commencée en 1372 et terminée en 1562.
Malheureusement elle n’est visible que partiellement, mais il y a des marqueteries et des figures en marbre d’un très grand intérêt parmi lesquelles il faut signaler celles qui ont été dessinées par le grand peintre maniériste siennois Domenico Beccafumi entre 1522 et 1525.
Au bout du bas-côté droit, en passant dans le transept, on trouve la Chapelle de la Vierge du Vœu de la noble famille siennoise Chigi, construite par ordre du Pape Alexandre VII en 1661 et exécutée d’après le dessin du célèbre sculpteur et architecte Gian Lorenzo Bernini; c’est une œuvre baroque au bel effet scénographique qui contient deux statues sculptées par Bernini lui-même: Saint Jérôme et Sainte Marie Madeleine.
Dans le chœur, sur le Maître-autel, dessiné par le siennois Baldassare Peruzzi, se trouve le splendide ciboire en bronze dû à Lorenzo di Pietro, dit Vecchietta, entre 1467 et 1472 : il avait été fondu pour le maître-autel de l’église de l’Hôpital Santa Maria della Scala et fut transféré en 1506 dans la cathédrale à cause de sa beauté et pour exalter le culte de l’Eucharistie.
Remarquer dans l’abside le très riche chœur en bois commencé en 1362 et terminé, avec les stalles centrales, entre 1567 et 1570. Mais le joyau de cette partie de l’église est le vitrail, exécuté en 1288 d’après le dessin du célèbre Duccio da Boninsegna – chef de file de l’école siennoise – qui représente la Mort, l’Assomption, le Couronnement de la Vierge, les quatre évangélistes et les Saints Patrons de Sienne : c’est l’un des plus hauts témoignages de l’art du vitrail du gothique italien.
Sous l’hexagone de la coupole on trouve la splendide chaire en marbre, sculptée en style gothique par Nicola Pisano,aidé par son fils Giovanni et par Arnolfo di Cambio, entre 1266 et 1268. L’harmonie, la richesse des images et le relief accentué qui caractérise les histoires en font une oeuvre splendide qui représente un des plus hauts témoignages de la sculpture médiévale italienne.
A l’extrémité gauche du transept on trouve la Chapelle Saint Jean Baptiste, avec la statue en bronze du saint, exécutée en 1457 par le grand sculpteur florentin de la Renaissance Donatello.
Dans le bas-côté gauche s’ouvre la Libreria Piccolomini fondée vers 1495 par le Cardinal Francesco Todeschini Piccolomini devenu Pape en 1503 sous le nom de Pie III pour 26 jours à peine. Précédée d’une façade élaborée elle contient à l’intérieur les célèbres fresques de Bernardino Pinturicchio et fut construite pour conserver la bibliothèque du Pape Pie II, le siennois Enea Silvio Piccolomini, oncle de Pie III qui l’avait reçue et qui avait voulu la donner à la cathédrale de Sienne.
Bernardino di Betto, surnommé Pinturicchio à cause de sa basse stature, fut chef de file de la peinture de la Renaissance en Ombrie avec le plus célèbre Pietro Perugino. Les fresques de Pinturicchio sont une œuvre décorative splendide et racontent les principaux évènements de la vie d’Enea Silvio Piccolomini qui fut humaniste, diplomate et ensuite devint Pape, sous le nom de Pie II; la bibliothèque est très raffinée et dénote une empreinte fortement humaniste et classique, soulignée par le groupe en marbre des Trois Grâces qui se trouve au centre de la salle. Il s’agit d’une copie romaine d’un original grec, une peinture peut- être, et qui remontre au troisième siècle de notre ère.
En sortant de cet endroit merveilleux, qui nous fait comprendre la puissance de la famille Piccolomini, son grand amour pour la culture, et aussi l’affection pour la ville natale Sienne, on trouve l’élégant et solennel autel Piccolomini, voulu par Pie III quand il était encore cardinal. Il a une imposante structure à plusieurs ordres et est orné de nombreuses statues, dont quatre sont dues à Michel Ange, qui les sculpta entre 1501 et 1504: elles représentent, à gauche Saint Grégoire et Saint Paul et à droite Saint Pierre et Saint Pie.
On a récemment permis au public la visite des souterrains du Dôme qui documentent les vicissitudes de la construction de ce célèbre et complexe édifice: on peut y admirer des fresques du XIII° siècle, dont certaines sont certainement de la main du grand Duccio di Boninsegna lui–même. Ces lieux, dont un espace qui était peut-être un petit portique, sont extrêmement suggestifs, non seulement pour les éléments architecturaux et les restes de peinture qui les caractérisent , mais aussi pour les signes tangibles de la foi des siennois que,l’on peut y voir, comme les invocations écrites et les traces de fumée des lampes et des bougies.